Fucoidan và ung thư: Một phân tử đa chức năng có tiềm năng chống khối u

Fucoidan là một polysaccharide sulfat tự nhiên tồn tại chủ yếu trong thành tế bào của nhiều loài rong nâu như mozuku, kombu, limumoui và wakame.

Các dạng fucoidan khác nhau cũng đã được công nhận ở một số động vật không xương sống ở biển như nhím biển và hải sâm. Rong biển nâu có chứa fucoidan được sử dụng rộng rãi như một loại thực phẩm bình thường ở Đông Á, đặc biệt là Nhật Bản, Trung Quốc và Hàn Quốc.

Tiềm năng chống ung thư của Fucoidan

Đặc tính chống ung thư của Fucoidan đã được chứng minh in vivo và in vitro trong các loại ung thư khác nhau. Tuy nhiên, nó hiếm khi được nghiên cứu về đặc tính chống ung thư trong các thử nghiệm lâm sàng. Fucoidan làm trung gian hoạt động của nó thông qua các cơ chế khác nhau như cảm ứng bắt giữ chu kỳ tế bào, quá trình apoptosis và kích hoạt hệ thống miễn dịch. Các hoạt động bổ sung của Fucoidan đã được báo cáo có thể liên quan đến các đặc tính chống ung thư được quan sát và chúng bao gồm cảm ứng viêm thông qua hệ thống miễn dịch, căng thẳng oxy hóa và huy động tế bào gốc. Các hoạt động này đã được Kwak xem xét.

1. Fucoidan và chu kỳ tế bào

Điều trị bằng Fucoidan dẫn đến sự tích tụ tế bào phụ G0/G1 (gợi ý về tế bào chết / tế bào apoptotic) trong nhiều loại tế bào khác nhau. Nó cũng có thể gây ra bắt giữ chu kỳ tế bào trong các giai đoạn khác; các nghiên cứu của Riou và cộng sự ; Mourea và cộng sự. đã báo cáo bắt giữ ở giai đoạn G1 trong một dòng ung thư biểu mô phế quản phổi không tế bào nhỏ kháng hóa chất bởi fucoidan từ Ascophyllum nút và Bifurcaria hai mặt tương ứng.

Trong một cuộc điều tra về cơ chế hoạt động, fucoidan đã chứng minh khả năng điều chỉnh giảm đáng kể nội mô các tế bào ung thư. Fucoidan thô từ Fucus vesiculosus làm tăng mức độ p21/ WAF1/CIP1 trong tế bào PC3 và giảm E2F được điều chỉnh; một yếu tố phiên mã kiểm soát sự tiến triển của tế bào từ pha G1 đến pha S.

Trong một nghiên cứu gần đây, fucoidan điều chỉnh giảm cyclin E, CDK2, CDK4 dẫn đến bắt giữ G0/G1 trong 5637 tế bào ung thư bàng quang ở người. Hơn nữa, các xét nghiệm kết tủa miễn dịch cho thấy sự gia tăng đáng kể liên kết của p21/WAF1 / CIP1 với CDK2 và CDK4 trong các tế bào được điều trị bằng fucoidan, cho thấy rằng sự bắt giữ G0 / G1 gây ra là do ức chế hoạt động CDK sau khi liên kết trực tiếp của chất ức chế CDK này với CDKs 2 và 4.

Bảng tóm tắt những phát hiện của các nghiên cứu kiểm tra tác động của Fucoidan đối với chu kỳ tế bào

2. Fucoidan và con đường apoptosis

Apoptosis đặc trưng bởi sự co lại của tế bào chất và sự ngưng tụ chất nhiễm sắc tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ các tế bào mà không gây ra viêm . Quá trình chết rụng xảy ra thông qua con đường bên ngoài (tế bào chất), theo đó các thụ thể chết sẽ kích hoạt quá trình tự chết, hoặc con đường nội tại (ti thể) trong đó thay đổi điện thế màng ty thể (MMP) dẫn đến giải phóng cytochrome C và kích hoạt tín hiệu chết. Cả hai con đường đều kích hoạt các caspase điều hành phân cắt các phân tử điều hòa và cấu trúc.

Một số nghiên cứu kiểm tra nhiều loại ung thư như ung thư hệ tạo máu, phổi, ung thư vú và ung thư ruột kết đã chỉ ra rằng quá trình chết tế bào qua trung gian fucoidan xảy ra thông qua việc kích hoạt quá trình apoptosis (Bảng 1). Một liều lượng rất thấp của fucoidan từ F. vesiculosus (20 µg /mL) đã kích hoạt các caspase 3 và 7 phổ biến trong các tế bào ung thư ruột kết ở người, trong khi nó gây ra hoạt động tương tự trong bệnh bạch cầu tế bào T ở nồng độ cao hơn nhiều (3 mg/mL). Caspase 8 và 9, hai trong số các phân tử được đặc trưng tốt nhất của con đường bên ngoài và bên trong tương ứng được kích hoạt bởi fucoidan. Yamasaki-Miyamoto và cộng sự. cho thấy rằng trước khi điều trị với chất ức chế caspase 8 đã ngăn chặn hoàn toàn quá trình chết qua trung gian fucoidan trong dòng tế bào ung thư vú MCF-7. Ngược lại, trong Zhang et al nghiên cứu, quá trình apoptosis qua trung gian của fucoidan từ Cladosiphon okamuranus trong dòng tế bào ung thư vú MCF-7 ở người được chứng minh là không phụ thuộc vào caspase. Khi cytochrome C và yếu tố cảm ứng apoptosis (AIF) tăng lên trong tế bào, người ta kết luận rằng fucoidan thực hiện hoạt động của nó thông qua cơ chế thay đổi chức năng của ty thể.

Fucoidan cũng ảnh hưởng đến các thành phần khác của con đường bên ngoài và bên trong. Phân tích con đường bên ngoài, 20 µg/mL fucoidan thô từ F. vesiculosus làm tăng mức độ của các thụ thể chết Fas, DR5 và TRAIL nhưng không phải FasL và DR4 trong các dòng tế bào ung thư ruột kết của người. Các thành viên gia đình Bcl-2 bao gồm các protein chống apoptotic, pro-apoptotic và điều hòa, chủ yếu tham gia vào con đường nội tại của apoptosis. Kết quả mâu thuẫn đã được mô tả trong sự biểu hiện của các phân tử điều hòa này để phản ứng với fucoidan (Bảng 1).

Điều trị tế bào ung thư vú MDA-MB231 với 820 µg / mL fucoidan trọng lượng phân tử thấp (LMW) đã làm giảm đáng kể các protein chống apoptotic Bcl-2, Bcl-xl và Mcl-1. Ngược lại, không có thay đổi nào về biểu hiện của Bcl-2, Bcl-xl, Bad, Bim và Bik được quan sát thấy trong các tế bào ung thư ruột kết khi chúng được điều trị với 20 µg/mL fucoidan từ Fucus vesiculosus. Kết hợp lại với nhau, các kết quả cho thấy rằng Fucoidan có thể tương tác với một số thành phần của con đường apoptosis.

3. Fucoidan và tạo mạch

Fucoidan ức chế sự hình thành các mạch mới mà qua đó các tế bào khối u nhận oxy và các chất dinh dưỡng cần thiết. Fucoidan đã được tìm thấy để ức chế sự liên kết của VEGF, một phân tử thúc đẩy hình thành mạch quan trọng, với thụ thể màng tế bào của nó. Xue và cộng sự. đã kiểm tra các đặc tính chống tạo mạch của fucoidan trong tế bào ung thư vú chuột 4T1 cả in vitro và in vivo và quan sát thấy sự giảm biểu hiện VEGF phụ thuộc vào liều lượng đáng kể trong các tế bào được điều trị bằng Fucoidan. Hơn nữa, trong mô hình ung thư vú ở chuột sử dụng tế bào 4T1, tiêm vào màng bụng 10 mg / kg trọng lượng fucoidan từ F. vesiculosustrong 20 ngày làm giảm rõ rệt số lượng vi mạch.

Sử dụng phương pháp hóa mô miễn dịch, fucoidan đã được chứng minh là làm giảm sự biểu hiện của VEGF so với nhóm đối chứng. Ngược lại, Zhu et al. báo cáo rằng fucoidan không ngăn chặn sự hình thành mạch và biểu hiện VEGF trong các dòng tế bào ung thư biểu mô gan ở người được điều trị với 10 đến 200 µg/mL fucoidan thương mại được tinh chế từ Sargassum spp. Tương tự, không có thay đổi nào trong biểu hiện VEGF được quan sát thấy ở các khối u xenograft phát triển ở chuột khỏa thân sau khi tiêm fucoidan 20 đến 200 mg/kg/trọng lượng cơ thể vào màng bụng mỗi ngày một lần trong 25 ngày. Người ta công nhận rằng các hiệu ứng khác nhau được quan sát thấy với các loại fucan có MW và cấu trúc phân tử khác nhau và điều này được Kwak xem xét.

4. Fucoidan và di căn

Năm 1987, Coombe et al. đã chứng minh rằng fucoidan làm giảm đáng kể sự di căn của tế bào khối u đến phổi ở động vật được tiêm tĩnh mạch với tế bào ung thư biểu mô tuyến vú 13762 MAT của chuột. Lần đầu tiên được báo cáo rằng Fucoidan ức chế sự xâm nhập của tế bào thông qua việc cạnh tranh với sự liên kết của tế bào khối u với laminin ở màng đáy. Các nghiên cứu tiếp theo sau đó tiết lộ rằng fucoidan liên kết với fibronectin với ái lực cao và ngăn chặn sự gắn kết của các tế bào khối u. Đồng ý với nghiên cứu này, Fucoidan làm giảm sự lây lan của các tế bào ung thư biểu mô tuyến vú ở người được mạ trên bề mặt có chứa fibronectin.

Sự ức chế Selectin bởi Fucoidan can thiệp vào sự tương tác giữa tế bào khối u và tiểu cầu. Trong Cumashi et al. học, các tế bào ung thư vú MDA-MB-231 di căn cao được mạ trong các tấm phủ tiểu cầu khi có hoặc không có fucoidan 100 µg/mL. Số lượng tế bào gắn với tiểu cầu giảm 80% khi có Fucoidan. Sự tương tác của tế bào khối u với tiểu cầu là một trong những yếu tố quan trọng trong việc tạo điều kiện thuận lợi cho những bước di chuyển sớm của tế bào khối u. Trong quá trình di chuyển của tế bào khối u, hầu hết các tế bào khối u đang tuần hoàn không sống sót trước sự tấn công từ các tế bào miễn dịch hoặc lực cắt của dòng máu. Tuy nhiên, chúng có thể gắn vào tiểu cầu để gây kết tập tiểu cầu cho phép cụm tế bào khối u tồn tại trong hệ thống vi mạch. Người ta kết luận rằng fucoidan ức chế P-selectin cư trú trên bề mặt tiểu cầu và dẫn đến giảm số lượng tế bào khối u gắn liền.

Sự xâm lấn của khối u đòi hỏi các tế bào khối u tiết ra các enzym phân giải protein để phá vỡ các protein chất nền ngoại bào (ECM) (ví dụ: collagen, fibronectin và laminin), với chất nền metalloproteinase (MMPs) MMP-2 và MMP-9 đóng vai trò chính. Fucoidan làm giảm cả biểu hiện và hoạt động của các enzym này.

5. Fucoidan và các con đường tín hiệu

Con đường kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) (hoặc con đường Ras/Raf/MAPK) thường được tăng phosphoryl hóa và tăng điều hòa trong nhiều loại ung thư ở người. Tiềm năng phát triển các chất chống ung thư gây ra sự khử phosphoryl hóa và phong tỏa con đường của ERK đã được khám phá. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng fucoidan ức chế sự tăng sinh tế bào khối u bằng cách giảm hoạt động của ERK thông qua việc giảm quá trình phosphoryl hóa của nó trong khi một số nghiên cứu đã đề xuất rằng fucoidan gây ra kích hoạt ERK hơn là bất hoạt. Để giải thích những mâu thuẫn này, cần lưu ý rằng con đường tín hiệu ERK rất phức tạp. Nó tạo ra một loạt các phản ứng khác nhau bao gồm tăng sinh tế bào, biệt hóa, di cư và chết theo tế bào tùy thuộc vào loại tế bào, loại kích thích và thời gian kích hoạt. Do đó, một số kết quả trái ngược của các nghiên cứu nói trên có thể được giải thích bởi các chất chiết xuất fucoidan khác nhau với cấu trúc phân tử khác nhau được sử dụng trên các loại tế bào khối u khác nhau.

Một biến chứng khác là các nghiên cứu khác nhau đã kiểm tra quá trình phosphoryl hóa ERK trong các khoảng thời gian khác nhau từ 10 phút đến 48 giờ. Jin và cộng sự.báo cáo tăng phosphoryl hóa ERK1/2 trong dòng tế bào bạch cầu HL-60 10–15 phút sau khi điều trị bằng Fucoidan. Sự phosphoryl hóa trở lại mức cơ bản sau 1 giờ. Trong Lee et al. nghiên cứu, Fucoidan thô làm giảm dần quá trình phosphoryl hóa ERK1/2 từ 1 giờ đến 9 giờ sau khi điều trị.

JNK và p38 là các thành viên siêu họ MAPK khác có hoạt động bị thay đổi bởi fucoidan. Fucoidan gây ra sự chết tế bào trong tế bào ung thư vú thông qua quá trình phosphoryl hóa và kích hoạt JNK và p38 sau 30 phút. Quá trình apoptosis do fucoidan gây ra đã bị loại bỏ đáng kể khi có chất ức chế JNK, cho thấy vai trò quan trọng của JNK trong quá trình apoptosis qua trung gian fucoidan.

Tương tự, các con đường PI3K/AKT, GSK và Wnt đã được chứng minh là do Fucoidan kích hoạt. Con đường PI3K /AKT thường ức chế quá trình apoptosis. Kích hoạt quá mức AKT cũng liên quan đến kháng thuốc và sự tồn tại của tế bào khối u. Do đó, việc vô hiệu hóa con đường này có thể là một mục tiêu tiềm năng khác để phát triển thuốc chống ung thư. Hầu hết các nghiên cứu đã báo cáo sự bất hoạt của AKT bởi Fucoidan. PI3k, một phân tử ngược dòng của AKT, cũng bị ức chế bởi fucoidan. Việc điều chỉnh đường truyền tín hiệu Wnt được cho là có vai trò quan trọng trong sự phát triển, sống sót và tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt. Fucoidan từ F. vesiculosus đã kích hoạt GSK-3β trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người PC3 dẫn đến quá trình phosphoryl hóa và bất hoạt β-catenin, một thành phần quan trọng của con đường Wnt.

Đại diện cho một cái nhìn tổng quan về các con đường tín hiệu đã đề cập

6. Fucoidan và hệ thống miễn dịch

Tác dụng của Fucoidan trên các phân tử của hệ thống miễn dịch đã được nghiên cứu cả in vitro và in vivo và tác động lên cả yếu tố tế bào và dịch thể đã được mô tả. Fucoidan làm tăng cả hoạt động và số lượng tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) in vivo. Sự gia tăng số lượng tế bào T gây độc tế bào (CTL) cũng đã được báo cáo. Fucoidan trọng lượng phân tử cao (HMW) từ Cladosiphon okamuranus (200–300 kDa) gây ra sự gia tăng lớn tỷ lệ tế bào T gây độc tế bào của chuột. Điều tra về vai trò của fucoidan đối với độc tính tế bào T qua trung gian tế bào đuôi gai (DC) đã cho thấy rằng sự kích thích của CTL có hiệu quả hơn ở các DC được xử lý bằng fucoidan vì CTL được đồng nuôi cấy với các DC được xử lý bằng fucoidan tạo ra mức độ ly giải cụ thể cao. của tế bào ung thư vú.

Trong một nghiên cứu gần đây, vai trò của Fucoidan đối với chức năng của DCs và tác dụng bổ trợ của nó đã được kiểm tra in vivo . Fucoidan được sử dụng một cách hệ thống cho chuột bằng cách tiêm vào màng bụng. Kiểm tra các DC ở lá lách cho thấy khả năng điều hòa các dấu hiệu trưởng thành cũng như sản xuất IL-6, IL-12 và TNF-α. Fucoidan sau đó được sử dụng như một chất bổ trợ in vivo với kháng nguyên ovalbumin và gây ra phản ứng miễn dịch qua trung gian Th1 và kích hoạt CTL.

7. Fucoidan và sự biến đổi ác tính trong Vitro và trong Vivo

Rất ít nghiên cứu đã báo cáo tiềm năng của Fucoidan trong việc ức chế sự biến đổi tân sinh. Teas và cộng sự. cho chuột ăn rong biển ( Laminira ) trong 55 ngày và sử dụng chất gây ung thư 7,12-dimethylbenz (a) anthracene trong dạ dày. Sau 26 tuần theo dõi, chuột thí nghiệm cho thấy sự chậm trễ đáng kể trong thời gian trung bình xuất hiện khối u (19 tuần so với 11 tuần ở nhóm đối chứng).

Yếu tố tăng trưởng biến đổi β1 (TGFβ1) được cho là có thể thúc đẩy sự phát triển và di căn của khối u thông qua quá trình chuyển đổi biểu mô sang trung mô (EMT), một quá trình cho phép các tế bào biểu mô di chuyển đến các khu vực xa trong giai đoạn cuối của sự phát triển ung thư vú. Để kích hoạt sự tiến triển của khối u, TGFβ1 thu nhận các thụ thể TGF (TGFR) cư trú trên bề mặt tế bào. Các nghiên cứu về tác động của fucoidan đối với chất sinh ung thư được thúc đẩy TGFβ1 trong các tế bào ung thư vú MDA-MB-231 đã chỉ ra rằng fucoidan làm giảm sự biểu hiện của TGFR và ảnh hưởng đến các phân tử truyền tín hiệu có liên quan đến EMT qua trung gian TGFβ1.

Yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) là một chất thúc đẩy sinh ung thư khác, gây ra sự biến đổi khối u thông qua biểu hiện quá mức và kích hoạt thụ thể EGF (EGFR). EGFR có vai trò quan trọng trong quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào và nhiều ung thư biểu mô phát sinh do đột biến của nó. Lee và cộng sự. đã kiểm tra vai trò của fucoidan đối với việc kích hoạt EGFR và chuyển đổi tân sinh qua trung gian EGF. Họ sử dụng tế bào biểu bì JB6 Cl41 của murine và gây ra sự biến đổi tế bào bằng EGF với sự hiện diện của fucoidan từ L. guryanovae . Fucoidan làm giảm rõ rệt sự kích hoạt EGFR thông qua quá trình phosphoryl hóa. Nó cũng ức chế hoạt động tạo khối u của EGF thông qua việc ức chế AP-1, một yếu tố phiên mã chịu trách nhiệm điều hòa tăng sinh tế bào.

*Nguồn: Trung tâm Quốc gia về Thông tin Công nghệ sinh học, Thư viện Quốc gia Hoa Kỳ.